Methotrexat (MTX)

Bei onkologischen Erkrankungen wird Methotrexat (MTX) in niedriger (Einzeldosis < 100 mg/m2 Körperoberfläche [KOF]) und mittelhoher Dosierung (Einzeldosis 100 - 1.000 mg/m2 KOF) nach wie vor empfohlen:

Maligne Trophoblasttumoren

Als Monochemotherapie für Patientinnen mit einer guten Aussicht („low risk”)
Zusammen mit anderen zytostatischen Medikamenten bei Patientinnen mit schlechter Aussicht kombiniert („high risk”)

Mammakarzinome (bösärtiger Tumor der Brustdrüse)

In Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln kann es als adjuvante Therapie nach der Entfernung des Tumors oder der Mastektomie eingesetzt werden. Es kann auch zur palliativen Therapie im fortgeschrittenen Stadium verwendet werden.
Für die palliative Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rückfällen.

Non-Hodgkin-Lymphome

m Erwachsenenalter zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln,
im Kindesalter in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

Akute lymphatische Leukämien (ALL) - bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems

Im Rahmen komplexer Therapieprotokolle wird Methotrexat in niedriger Dosierung sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter eingesetzt. Es wird in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln verwendet, um die Remission bei systemischer Anwendung aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus wird es bei intrathekaler Anwendung zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica eingesetzt. Dabei wird Methotrexat auf eine maximale Konzentration von 5 mg/ml verdünnt.

Bei den folgenden onkologischen Erkrankungen ist Methotrexat (MTX) in hoher Dosierung (Einzeldosis > 1.000 mg/m2 KOF) angezeigt:

Osteosarkome (hochmaliger mesenchymaler Tumor)

zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln

Non-Hodgkin-Lymphome (vielzahl bösartiger Erkrankungen des lymphatischen Systems)

Im Erwachsenenalter wird es zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen mit intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln eingesetzt.
Im Kindesalter kann es in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln eingesetzt werden.
Vor einer Radiotherapie werden Non-Hodgkin-Lymphome, die hauptsächlich im Zentralnervensystem lokalisiert sind, behandelt.

Akute lymphatische Leukämien (ALL) - bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems

sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter in Verbindung mit anderen zytostatischen Medikamenten
Eine hohe Dosierung von Methotrexat hat sich in verschiedenen Therapieprotokollen als wirksam zur systemischen Vorbeugung und Behandlung von Meningeosis leucaemica erwiesen.

Methotrexat ist sowohl als Tabletten als auch als Injektionslösung auf dem deutschen Markt erhältlich.

Wann sollte Methorexat nicht angewendet werden?

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat sowie bei schweren oder bestehenden aktiven Infektionen, Entzündungen der Mundschleimhaut oder Geschwüren im Magen-Darm-Bereich, schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) und ausgeprägter Leberfunktionsstörung sollte die Anwendung von Methotrexat (MTX) vermieden werden. Bei bestehenden Erkrankungen des blutbildenden Systems, bestimmten Störungen des Immunsystems, hohem Alkoholkonsum, alkoholbedingter Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit (bei nicht onkologischer Indikation) sollte Methotrexat ebenfalls nicht angewendet werden.
Bitte nehmen Sie diese Einschränkungen bei der Anwendung von Methotrexat zur Kenntnis. Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten von Methotrexat auf ein anderes Arzneimittel umsteigen. Nach dem Absetzen von MTX ist es ratsam, für weitere 6 Monate eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Männer müssen wiederum nicht umgestellt werden, wenn die Partnerin einen Kinderwunsch hat bzw. schwanger ist.

Kann es zu Nebenwirkungen bei der Anwendung von Methorexat kommen?

Die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung ab. Um mögliche Komplikationen und Nebenwirkungen zu vermeiden, ist eine regelmäßige Überwachung des Arztes in kurzen Abständen unerlässlich. Selbst bei niedriger Dosierung können während der Therapie schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind:

Niedrige Thrombozytenzahl
Leukopenie - eine Abnahme der Leukozytenzahl im Blut.
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl
Husten
Mangel an Appetit
Durchfall
Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sind Nebenwirkungen, die auftreten können
Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut können auftreten, insbesondere innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Anwendung
Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins
Haarausfall
verminderte Kreatinin-Clearance
Ermüdung und körperliches Unwohlsein

Gewöhnlich manifestieren sich Ulzerationen der Mundschleimhaut als erste klinische Anzeichen einer Toxizität.

Welche Wechselwirkungen können bei Anwendung von Methotrexat auftreten?

Bei der Anwendung von Methotrexat können Wechselwirkungen auftreten, wenn es gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln, Verbindungen oder Medikamenten eingenommen wird:

Durch die Kombination von Distickstoffmonoxid (Lachgas) mit Methotrexat wird die Wirkung auf den Folatstoffwechsel verstärkt, was zu einer erhöhten Toxizität führen kann.
L-Asparaginase führt zu einer Antagonisierung der Wirkungen von Methotrexat.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), einschließlich Salicylsäure, reduzieren die tubuläre Sekretion von Methotrexat und erhöhen dadurch seine Toxizität im Tierversuch.
Die Anwendung von Basistherapeutika wie Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin und Ciclosporin kann zu einer potenziellen Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat führen.
Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol können die Ausscheidung von Methotrexat durch die Nieren verzögern oder hemmen.
Bei Alkoholkonsum oder der Einnahme von leberschädigenden Medikamenten wie Azathioprin, Leflunomid, Retinoiden und Sulfasalazin besteht das Risiko einer erhöhten Hepatotoxizität.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Penicillin und Sulfonamiden kann die renale Clearance von Methotrexat in Einzelfällen reduziert werden. Dadurch können erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat auftreten, was mit potenzieller hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität einhergehen kann.
Die Einnahme von oralen Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbaren Breitbandantibiotika kann die Resorption von Methotrexat im Darm reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen. Diese Verbindungen hemmen die Darmflora und die bakterielle Metabolisierung von Methotrexat.
Arzneimittel, die möglicherweise das Knochenmark beeinflussen können (wie Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Phenytoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Zytostatika), können zu Störungen der Hämatopoese führen.
Arzneimittel, die zu einem Folatmangel führen können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), können die Toxizität von Methotrexat erhöhen. Deshalb ist bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere Vorsicht geboten.
Arzneimittel, die Folinsäure (Folsäure) oder ihre Derivate enthalten, sowie Vitaminzubereitungen können die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.
Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann aufgrund der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin die Wirkung von Methotrexat verstärken und somit vermehrt Nebenwirkungen verursachen. Obwohl solche Effekte in mehreren Untersuchungen an Patienten nur selten beobachtet wurden.
Die Theophyllin-Clearance kann reduziert sein, daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel überwacht werden.
Eine übermäßige Aufnahme von koffeinhaltigen Getränken kann möglicherweise zu einer Interaktion zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an Adenosinrezeptoren führen, was zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Methotrexat führen kann.
Die gleichzeitige Gabe von Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie (starke Verminderung aller drei Blutzellreihen) erhöhen.
Durch die Kombination von Mercaptopurin und Methotrexat werden die Plasmaspiegel von Mercaptopurinen erhöht. Daher kann es notwendig sein, die Dosierung anzupassen.
Es wurden Fälle von Knochenmarkssuppression und niedrigen Folatspiegeln mit Triamteren beschrieben.
Bei Patienten, die Methotrexat zur Behandlung von Psoriasis erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Amiodaron zu ulzerierenden (geschwürig) Hautläsionen.
Einige Psoriasis-Patienten (entzündliche Hauterkrankungen) haben von Krebserkrankungen wie Hautkrebs berichtet, der auftrat, während sie gleichzeitig mit Methotrexat und PUVA-Therapie behandelt wurden.
Bei Strahlentherapie besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Nekrosen (Absterben von Zellen) in Weichteilgewebe oder Knochen.
Während einer Behandlung mit Methotrexat sollten Impfungen mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.
Levetiracetam kann zu einer Verringerung des Methotrexat-Clearance führen.

Folgende Arzneimittel können die biologische Verfügbarkeit von Methotrexat steigern und dadurch seine Toxizität erhöhen, indem sie es aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen:

Amidopyrinderivate
Barbiturate
Chloramphenicol
Doxorubicin
orale Kontrazeptiva
para- Aminobenzoesäure
Penicilline
Phenylbutazon
Phenytoin
Pristinamycin
Probenecid
Salizylate
Sulfonamide
Sulfonylharnstoffe
Tetrazykline
Tranquilizer

Bestimmte Arzneimittel und Medikamente können die tubuläre Sekretion verringern und dadurch die Toxizität von Methotrexat, insbesondere in niedrigen Dosierungen, erhöhen. Diese Arzneimittel können folgende Wirkungen hervorrufen:

Ciprofloxacin
nichtsteroidale Antiphlogistika
para-Aminohippursäure
Probenecid
Salizylate
Sulfonamide

Was ist während der Schwangerschaft und Stillzeit zu beachten?

Während der Schwangerschaft ist Methotrexat bei nicht-onkologischen Indikationen kontraindiziert.
Während der Methotrexat-Therapie sollten Frauen nicht schwanger werden. Es ist wichtig, während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach Beendigung der Methotrexat-Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Bevor die Therapie beginnt, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat informiert werden. Es ist wichtig, eine Schwangerschaft auszuschließen, indem angemessene Maßnahmen ergriffen werden, wie zum Beispiel ein Schwangerschaftstest. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests je nach klinischem Bedarf wiederholt werden, zum Beispiel nach einer Unterbrechung der Verhütung. Frauen im gebärfähigen Alter sollten hinsichtlich Verhütung und Familienplanung beraten werden, um eine optimale Betreuung zu gewährleisten.
Aufgrund der Tatsache, dass Methotrexat in die Muttermilch übergeht und bei gestillten Kindern toxische Wirkungen hervorrufen kann, ist es während der Stillzeit kontraindiziert, diese Therapie anzuwenden. Sollte es jedoch notwendig sein, das Medikament während der Stillzeit einzunehmen, sollte zuerst das Abstillen erfolgen, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Bin ich verkehrstüchtig während der Einnahme von Methotrexat?

Da bei der Anwendung von Methotrexat können zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten. In manchen Fällen kann dies die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Diese Einschränkungen treten besonders verstärkt auf, wenn Methotrexat in Kombination mit Alkohol eingenommen wird.

Ärztliche Überwachung bei Methotrexat Therapie

Jährlich führt eine unsachgemäße Anwendung von Methotrexat (MTX) zu mehreren Todesfällen. Aus diesem Grund hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im April 2018 ein Risikobewertungsverfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet. Danach wurden verschiedene Maßnahmen ergriffen, um das Risiko zu minimieren. Beispielsweise wurde ein visueller Warnhinweis auf der Umverpackung des Arzneimittels angebracht und darauf hingewiesen, dass die Tabletten einzeln aus einer Blisterverpackung entnommen werden sollten und nicht mehr in Fläschchen abgefüllt werden dürfen. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt zusätzlich zur Therapiebeginn die Durchführung von Laborkontrollen. Diese beinhalten ein Blutbild, einschließlich Thrombozyten und Differenzialblutbild, GOT, GPT, alkalische Phosphatase und Kreatinin. Die Untersuchungen sollten 1-2 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt werden, dann nach weiteren 2-3 Wochen und anschließend alle 4 Wochen.